主题依旧是世界的毁坏和损失，因为在第五部结尾处，整个世界只剩下最后一个白宫角落可供人类抵抗红心女王。为了给整部系列一个完整饱满的结局，前几部中的人物和主题都将回归画成完整一个圈，大结局将会循环回到第一部中的人物和主题，将整部系列六部影片串联起来。这就是为什么红心女王和米歇尔-罗德里格兹的角色回归到《生化危机5》，一切都是为回到蜂房，回到第一部做准备。　　

爱丽丝（米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）在华盛顿特区被威斯克背叛后身陷险境，人类几乎要失去最后的希望。作为唯一的幸存者，也是人类对抗僵尸大军的最后防线，爱丽丝必须回到噩梦开始的地方——浣熊市，才能完成拯救世界救赎人类的正义使命。回归故事发生的起点浣熊市，爱丽丝将和昔日的朋友一起对抗僵尸和最新变种怪物，与 保护伞公司展开了一场惊心动魄的终极决战。