明宪宗年间，宦官弄权，滥杀贤臣。侠客赵怀安（李连杰 饰）在营救忠良行动中，将恶贯满盈的东厂督主万喻楼（刘家辉 饰）一剑毙命，引来西厂督主雨化田（陈坤 饰），祭出天下格杀令。赵怀安等人一路亡命到嘉峪关的龙门，消失于铺天盖地的黑沙暴中。尘消风散后，西厂密探、番邦公主（桂纶镁 饰） 的鞑靼商队等江湖各路人马，再度投宿于龙门客栈这家大漠黑店。三年前曾毁于大火的龙门客栈里，当年风骚的老板娘早已神秘失踪，只剩下逃过火劫的伙计们重起炉灶，痴等老板娘回来。几乎被世人遗忘的边关客栈，再次因缘际会地风起云涌；神密驻客风里刀（陈坤 饰）的容貌，为何与雨化田如此相似？对客栈密道了如指掌的吹笛女子凌雁秋（周迅 饰），又是何许人也？就在由雨化田亲率的西厂追兵赶来之际，地平线突刮起数条龙卷奇风，赵怀安横空飞出，欲与雨化田一决生死。大漠风烟间，一场天地变色的正邪之战，即将展开。

本剧根据徐克执导的3D武侠电影《龙门飞甲》改编，延续了龙门客栈的传奇，结合了宫闱之争的秘史，既是一场刀光剑影，尔虞我诈的乱世江湖，又是一段腥血雨，勾心斗角的深宫谍影。

宦官专权的明朝末年，东厂曹少钦（甄子丹）假造圣旨杀害了忠良杨宇轩，并想斩草除根杀死其后代。侠女邱莫言（林青霞）、江湖义士贺虎等人冒死救出忠良后代后，逃至边关沙漠里的龙门客栈，与杨宇轩部下周淮安（梁家辉）会合。龙门客栈实则黑店，老板娘金镶玉（张曼玉）利用乱世，以美貌和风骚作诱饵杀人越货聚敛钱财，但她却为英俊潇洒的周淮安动了真心。为了摸清潜藏于龙门客栈中的出关暗道，周淮安将计就计，答应与金镶玉成亲。 洞房花烛夜，楼上的周淮安与金镶玉各怀心事暗中较劲，楼下的邱莫言、贺虎等人也与东厂一众“走狗”展开了明争暗斗，战事一触即发。